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Systematic identification of non-coding pharmacogenomic landscape in cancer
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系统鉴定癌症中非编码药物基因组学景观
期刊：NATURE COMMUNICATIONS；影响因子：12.353
发表单位：匹兹堡大学
导 读
首次采用了“自上而下”的方法，整合了来自原发肿瘤和癌细胞的药物基因组学数据，构建了基于lncRNA的药物反应预测模型，鉴定可能调节药物反应的候选lncRNA，以此预测相关药物治疗效果并提供有希望的治疗靶点来克服癌症化学疗法抗性。
摘 要
新出现的证据表明，长链非编码RNA（lncRNA）在癌症药物反应中发挥重要作用。在这里，我们通过整合1005个癌细胞系的多维基因组数据和265种抗癌化合物的药物反应数据报告了lncRNA药物基因组学景观。使用弹性网（EN）回归，我们的分析确定了27,341个lncRNA-药物预测对。我们使用两个独立的癌症药物基因组数据集验证了lncRNA EN模型的稳健性。通过将49种FDA批准的药物的lncRNA EN模型应用于来自21种癌症类型的5605个肿瘤样本，我们显示基于癌细胞系的lncRNA EN模型可以预测癌症患者的治疗结果。进一步的lncRNA-通路共表达分析表明lncRNA可通过药物代谢或药物靶标通路调节药物反应。最终通过实验证明EPIC1是Bromodomain and Extra-Terminal motif（BET）抑制剂的最佳预测性lncRNA，通过激活MYC转录活性强烈促进iBET762和JQ-1抗性。
研究背景
人类癌症转录组的进一步全基因组表征揭示了lncRNA是癌症中最普遍的转录变化之一。与蛋白质编码基因相似，lncRNA可在肿瘤的发生和发展以及癌症治疗反应中发挥关键作用。大规模癌症基因组和药物基因组学项目，如癌症基因组图谱（TCGA），癌症细胞系百科全书（CCLE），癌症药物敏感性基因组学（GDSC）和癌症治疗反应门户（CTRP）提供了前所未有的机会通过结合来自数千个肿瘤样品和癌细胞系的临床和药物反应数据生成RNA-seq数据，系统地确定lncRNA在癌症药物反应中的调节作用。
结 果
1 通过细胞系回顾原发性肿瘤中的lncRNA改变
我们在来自GDSC和CCLE数据库的27种癌症类型的5605个TCGA肿瘤样品和505个癌细胞系中获得RNA-seq，拷贝数和DNA甲基化数据。首先根据TCGA数据库中患者肿瘤和正常组织之间的差异表达鉴定2614种癌症相关的lncRNA。在源自患者肿瘤样品的2614种癌症相关的lncRNA中，它们全部在至少一种癌细胞系中表达；2511（96.06％）在至少3个细胞系中表达。我们接下来使用最邻近匹配算法来确定癌细胞系中的lncRNA改变谱是否代表基于lncRNA改变的患者肿瘤。在前5个最近邻居中，该算法可以使用lncRNA表达100％匹配细胞系起源组织与原发肿瘤，随机期望匹配率为33.3％。当使用甲基化时，该百分比为约89.5％，当使用具有随机期望的拷贝数分别为15.8％和27.8％时，该百分比为88.9％。在整合三个特征之后，匹配的成功率在前5个最近邻居中约为94.4％（随机期望为22.2％）。原发性肿瘤和癌细胞系之间的lncRNA改变的一致性在表达水平上最突出，其次是DNA甲基化和拷贝数改变。
2 癌细胞系中LncRNA-药物相互作用的景观
整合505个癌细胞系的LncRNA表达谱和药物反应数据以鉴定预测性lncRNA-药物对。对于每种细胞系，药物反应数据包括来自GDSC数据库的265种抗癌剂的IC50值和曲线下面积（AUC）。通过结合弹性网（EN）回归和引导聚合，我们建立了lncRNA-药物反应预测模型。然后基于在整个自举过程中通过EN回归选择的频率，使用IC50和AUC分别作为药物反应的指标，获得高度一致的lncRNA-药物对网络。为了验证该网络，我们计算了两个独立数据集中这些lncRNA的表达与药物反应之间的相关性：CCLE和CTRP。我们观察到lncRNA-药物预测对与两个数据集中的非预测对相比具有显著更高的相关性。此外，靶向相同通路的药剂倾向于共享相似的预测性lncRNA。
3 基于LncRNA的模型预测细胞系中的药物反应
使用通过训练鉴定的最具预测性的lncRNA，为每种药剂构建基于lncRNA的EN预测模型（LENP）。使用Pearson相关系数和Kendallτ观察到的预测IC50，通过十倍交叉验证评估模型性能。这里我们参考使用IC50值训练的LENP模型，但通过使用AUC获得非常相似的结果。与包含所有lncRNA的先前自举程序相比，LENP模型通过使用顶部预测性lncRNA在预测细胞系IC50方面具有显著改善的性能。改进的模型性能表明EN回归在鉴定高度预测药物反应的lncRNA方面的能力。总体而言，泛癌LENP模型在r=0.55时达到中位数表现（p<10-33），而癌症特异性LENP模型在r=0.71时具有中位数表现（p <10-6）。值得注意的是，具有较高泛癌性能的药物往往是具有更广泛抗癌谱的药剂。
4 LENP模型预测癌症患者的治疗结果
我们将LENP模型应用于TCGA肿瘤lncRNA表达谱并预测了21种癌症类型的患者药物反应。分析显示，LENP能够预测患者的已知和新型药物敏感性。除了FDA批准的适应症（即药物-癌症类型对），我们的数据表明，49种（93.9％）药物中有46种具有一定比例的“敏感”肿瘤，这些药物的治疗尚未得到批准。在临床上，患者通常采用不同药物的组合而不是单一药物。因此，为了更好地研究癌症患者的化疗反应，我们通过结合FDA批准的每种癌症类型的一线和二线化疗预测，为每位患者提供一致的药物反应评分。使用这种启发式方法，我们观察到在调整已知预后因素（例如诊断年龄和疾病阶段）后预测在THCA，STAD和CRC中对化疗耐药的患者预后不良的趋势。为了进一步测试实际接受相应化疗的患者的LENP模型，我们从TCGA患者临床信息中分析了化疗治疗数据。我们发现LENP可以预测许多药物的治疗效果。
5 LncRNA可通过药物代谢调节耐药性
通过使用基于熵的方法，我们确定了381个独立于药物靶标机制的潜在多药物反应（MDR）相关的lncRNA。对lncRNA和蛋白质编码基因之间的共表达谱进行了基因集富集分析（GSEA）观察到MDRlncRNAs与异生素代谢，糖酵解，凋亡相关通路 ，和ABC转运蛋白之间存在显著相关性。我们的分析确定了164个与异生素代谢显著相关的MDR相关lncRNA。LINC00992（a.k.a.CTC-504A5.1）被鉴定为这些MDRlncRNA之一。预测118种药物的细胞系反应，LINC00992与CYP2J2，CYP1A1以及涉及异生素代谢通路的几种其他基因呈显著正相关。具LINC00992和CYP基因高表达的癌细胞系显示出对可预测试剂的116（98.3％）的抗性。此外，LINC00992的表达升高与BRCA，LIHC，THCA和READ患者的生存率低有关。LINC00992已被确定为CYP基因的潜在调节因子，其在癌症的化学抗性中起重要作用。因此，LINC00992可以作为新的生物标志物和潜在的主要调节剂，通过异生素代谢来实现多药耐药性。
6 EPIC1作为BET抑制剂抗性的主要调节剂
除了药物代谢通路，我们的分析还揭示了直接通过药物靶标通路调节药物反应的lncRNA。Bromodomain and Extra-Terminal抑制剂（iBETs）的最高预测性lncRNA与MYC相关通路显著相关（iBET762为80％，JQ-1为85％）。iBET已被证明是包括乳腺癌在内的几种癌症类型中有前景的新疗法。在我们的研究中，泛癌和BRCA特异性LENP模型都能够以高灵敏度和特异性预测iBET药物反应。通过BRCA特异性LENP-iBET模型选择EPIC1作为iBET耐药的最佳预测因子，其表达与乳腺癌细胞系中iBET762的IC50显著正相关。我们用三种EPIC1 siRNA敲低了MCF-7，BT-474和ZR-75-1乳腺癌细胞系中的EPIC1表达。EPIC1的敲低显著增加了MCF-7，BT-474和ZR-75-1细胞中iBET的敏感性。根据我们的LENP预测，EPIC1的过表达导致MCF-7和A549细胞中iBET的耐药性。然后通过实验证明EPIC1通过直接与MYC蛋白相互作用调节MYC转录活性促进对iBET的抗性起作用。
讨 论
由于缺乏覆盖人类基因组非编码区的基因组学/表观遗传平台以及肿瘤中药物反应信息的缺乏，lncRNAs在癌症药物反应中的作用的研究尚未获得太多动力。这些瓶颈导致大多数lncRNA研究使用“自下而上”策略，首先确定每个个体lncRNA的下游调节功能，然后研究lncRNA对癌症中药物反应的调节。在这个项目中，我们采用了“自上而下”的方法，该方法整合了来自原发肿瘤和癌细胞的药物基因组学数据，构建了基于lncRNA的药物反应预测模型，并鉴定了可能机制调节药物反应的候选lncRNA。
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