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髓母细胞瘤增强子揭示细胞来源的亚群


研究背景


       髓母细胞瘤是一种高度恶性的儿童脑瘤,常给发育中的儿童带来灾难性的后果。我们对四种恶性亚型进行了基因组的研究。然而,调控脑瘤亚群的转录层面的调控网络,以及各自发育起源的知识是缺乏的。本研究通过28个原发脑瘤样本,使用CHIP-seq数据对H3K27ac和BRD4免疫共沉淀,以及组织特异的DNA甲基化和转录组数据,来揭示cis调控激活的情况。



研究方法





研究结果



1 髓母细胞瘤不同亚群的不同调控的增强子。a:ANOVA 归类脑瘤增强子;b:增强子类别中不同的调控增强子的分类;c:K-means聚类;d:比对到N增强子的增强子/基因占比例;e:比对到N基因的增强子/基因占比例;f:WNT特异性的增强子活性和表达;g:免疫组化验证WNT中ALK的表达。






2 超级增强子调控的与转录因子相关的通路。a:功能通路。b:热图,左边为选取的亚群特异性的转录因子表达量,右边是增强子motif富集。





3 亚群特异性转录因子与靶基因的网络。a:WNT;b:SHH;c:Group3;d:Group3。





4 Group 4型LMX1A、EOMES、LHX2转录调控。 a:网络图;b:TF motifs 存在时网络图。





研究结论


       本研究分析了不同调控的增强子与超级增强子和亚群异质性的关系,并发了一些新的与临床相关的髓母细胞瘤生物学认识。通过计算重构了主要的转录因子调控网络,这些与亚群的分化有关,并且推测了亚群4可能的细胞起源。我们对大量样本的整合分析揭示了cis调控的框架,独立性及细胞起源。



参考文献



Active medulloblastoma enhancers reveal subgroup-specific cellular origins. [Nature, 2016]



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